Wat is CADASIL?
CADASIL staat voor Cerebrale Autosomaal Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencefalopathie. CADASIL is een ziekte die wereldwijd de meest voorkomende oorzaak is voor erfelijke herseninfarcten en vasculaire dementie. Mensen met CADASIL hebben ook vaal last van TIA’ s, migraine met aura en depressie of andere psychische klachten. Het is een ziekte van de kleine slagaders en met name de kleine hersenslagaders zijn hier gevoelig voor.

Wat is de oorzaak van CADASIL?
CADASIL wordt veroorzaakt door een verandering (mutatie) in de DNA-code van het NOTCH3-gen. Het NOTCH3-gen codeert voor het NOTCH3-eiwit dat het lichaam zelf aanmaakt in de slagadertjes. Door de mutatie in het gen wordt het NOTCH3-eiwit door het lichaam verkeerd aangemaakt. Het eiwit stapelt zich in de wanden van met name de kleine hersenslagaders op, waardoor deze uiteindelijk hun functie niet meer goed kunnen uitoefenen. De kleine slagaders in de rest van het lichaam hebben hier minder tot geen last van. Door de opeenstapeling van het eiwit in de kleine hersenslagaders, is de doorbloeding naar de hersenen te laag. Door het zuurstoftekort dat ontstaat, en het tekort aan allerlei andere producten die het bloed normaal gesproken naar de hersenen vervoert, lopen mensen chronische schade aan de hersenen op. Er kan ook acute schade optreden. Dan is er zo weinig bloedtoevoer naar de hersenen, dat een herseninfarct of TIA het gevolg is.

Erfelijkheid van CADASIL
Wanneer een van de ouders een mutatie heeft in het NOTCH3-gen, heeft elk kind van die ouder 50% kans om de mutatie te erven. Het maakt voor de overerving niet uit of de vader of moeder de ziekte heeft en of het kind een jongen of meisje is. Een grotere kans op overerving bestaat alleen in de zeer zeldzame gevallen dat niet één, maar beide ouders een NOTCH3-mutatie hebben, of als een ouder een (zeer zeldzame) homozygote mutatie heeft. Bij een homozygote mutatie heeft de ouder niet op één, maar op beide NOTCH3-genen een mutatie. Om te onderzoeken of iemand erfelijk belast is, kan voorspellend DNA-onderzoek worden uitgevoerd. Dit gebeurt op een afdeling klinische genetica en in principe pas vanaf de volwassen leeftijd, aangezien het hier een ziekte betreft die zich pas op de volwassenleeftijd openbaart en waarvoor nog geen medicijnen of preventieve maatregelen beschikbaar zijn.

Verschillen in ziekte-ernst
CADASIL kan van persoon tot persoon, ook binnen één familie, verschillen in ernst van ziektebeloop. Klachten van CADASIL kunnen in het ernstige geval al vóór het 40e en soms zelfs vóór het 30e ontstaan, terwijl aan de milde kant mensen op hun 80e nog amper of geen klachten of verschijnselen hebben. Wel hebben meeste mensen met CADASIL al afwijkingen op de hersenscan (wittestof afwijkingen), jaren voordat zij hun eerste klachten krijgen. De ziekte-ernst hangt af van meerdere factoren. Deze factoren zijn deels bekend en deels nog onbekend. Zo is het bekend dat de positie van de mutatie in het NOTCH3-gen mede de ernst van de ziekte bepaald, maar ook bijvoorbeeld (mannelijk) geslacht, hoge bloeddruk en roken spelen een rol.

Hoe vaak komt CADASIL voor?
CADASIL is in de jaren 90 van de vorige eeuw pas ontdekt als aparte ziekte. In 1996 werd ontdekt dat mutaties in het NOTCH3- gen de oorzaak zijn van CADASIL. In het begin werd van CADASIL gedacht dat het een hele zeldzame aandoening was: 1 tot 3 op de 100.000 mensen zou de ziekte hebben. Inmiddels is bekend dat 1 op 300 mensen in de wereld een CADASIL-veroorzakende NOTCH3 mutatie heeft. Opvallend genoeg krijgen meeste mensen in de populatie dan géén CADASIL, maar wel een veel mildere schade aan de hersenvaten met milde schade op de hersenscan en weinig verschijnselen. Onder andere de positie van de mutatie speelt hierin een rol, maar ook andere nog onbekende (beschermende) factoren. Onderzoek naar de verschillen tussen mensen in de populatie met een NOTCH3-gen mutatie en mensen uit CADASIL-families met dezelfde mutaties kan hopelijk meer duidelijkheid verschaffen over de oorzaak voor de verschillen in ziekte ernst. Dit leidt misschien tot belangrijke inzichten voor mensen met CADASIL, bijvoorbeeld in de vorm van secundaire preventie of behandeling.

Wat zijn de klachten en hoe is het ziektebeloop?
Klachten die bij CADASIL horen kunnen zich sluipenderwijs ontwikkelen. Mensen kunnen als eerste uiting bijvoorbeeld problemen krijgen met de concentratie, met het geheugen, of met het uitvoeren van complexere taken of problemen op hun werk die hiermee samenhangen. Dit wordt veroorzaakt door de hersenbeschadiging die ze door CADASIL hebben opgelopen, maar wordt soms eerst niet herkend als hersenschade en soms krijgt iemand dan de diagnose burn-out of depressie. Zeker als het een jong iemand betreft, wordt niet snel gedacht aan beginnende problemen met het denkvermogen als gevolg van hersenschade. Meeste mensen met CADASIL krijgen hun eerste klachten, zoals een herseninfarct, TIA of problemen met het denkvermogen, rond hun 50e levensjaar. De eerste klachten kunnen soms al vóór het 30e levensjaar ontstaan en soms pas na het 80e . De verschillen in beginleeftijd en beloop zijn dus groot, maar de aard van de klachten zijn bijna altijd hetzelfde: TIA’s, herseninfarcten, achteruitgang van denkvermogen (kortetermijngeheugen, planning, concentratie), apathie (nergens meer toe komen, geen zin meer hebben dingen te ondernemen), verhoogde prikkelbaarheid en bij ongeveer de helft van de mensen ook migraine met aura. CADASIL-patiënten kunnen uiteindelijk door meerdere herseninfarcten een ernstig beeld ontwikkelen met spraakproblemen, slikklachten, verlammingsverschijnselen, incontinentie, immobiliteit en vasculaire dementie. Bij ernstige CADASIL zijn mensen uiteindelijk volledig zorgbehoeftig. CADASIL is een progressieve ziekte waarvoor nog geen behandeling is. Er zijn nog geen medicijnen op de markt waarmee het ziekteproces afgeremd of gestopt kan worden. Omdat het een hart- en vaatziekte betreft wordt geadviseerd om niet te roken en om de bloeddruk en de suikerwaardes in het bloed te laten controleren. Al dit soort extra belasting van de vaten doet de ziekte namelijk geen goed.

Er moet aan CADASIL worden gedacht bij een combinatie van de volgende factoren: Op een hersenscan (MRI) worden afwijkingen in de hersenen gezien: voor de leeftijd relatief veel wittestof vlekken en afhankelijk van het stadium van de ziekte ook meerdere herseninfarcten. •Meestal is de patiënt relatief jong en is er geen verklaring voor de TIA of het herseninfarct en voor de ernst van de hersenscan afwijkingen. •In de familie van de patiënt komen problemen zoals herseninfarcten en dementie op relatief jonge leeftijd meestal opvallend vaak voor. Om de diagnose voor CADASIL definitief te kunnen maken, is vervolgens een DNA-test nodig om een mutatie in het NOTCH3- gen aan te tonen.

Wetenschappelijk onderzoek
In Nederland is het LUMC in Leiden het expertisecentrum voor CADASIL. Hier wordt dus ook het wetenschappelijk onderzoek naar CADASIL uitgevoerd, onder leiding van dr. S.A.J. Lesnik Oberstein en Dr. J.W. Rutten (beide werkzaam op de afdeling klinische genetica).